KOREAN FOUNDATION FIGHTING BLINDNESS

Vision 2013 알피 줄기세포 치료 기술 - 전편
죠나단	2013/05/27	1,170
날씨가 부쩍 여름철로 성큼 다가선 듯합니다. 협회는 최근 새로운 홈페이지 개설과 더불어 금년 8월로 예정된 여름 켐프 준비에 한창입니다. 지난해 " 알피 원인 유전자 해석과 유전자 치료" 쎄미나에 이어서 올해 여름켐프는 " 줄기세포 치료 기술"에 대한 주제로 모든 국제적인 정보를 총정리해서 분석하는 일과 앞으로의 알피 치료 전망을 해보는 시간을 갖고자 합니다. 특별히 올해 여름켐프는 수도권에서 진행하려 하니 참고하시고, 많은 환우들과 가족 여러분들의 참여와 관심있으시길 기대합니다. ================================================== 오늘은 최근 협회가 국내에서 추진하는 줄기세포 연구와 함께, 그동안 홈페이지를 위해 정리한 줄기세포 치료 정보를 여러분에게 먼저 소개드리려 합니다. 참조하시고 추가해서 알고 싶은 정보나 질문 사항이 있다면 댓글 바랍니다. 댓글 중에 유용한 사항은 보완해서 홈페이지에 게재할 생각입니다. =================================================== 제목 : 2013 알피 줄기세포 치료 기술 -전편 줄기세포 치료 줄기세포 (Stem cell) 란 여러 종류의 신체 조직으로 분화할 수 있는 능력을 가진 세포, 즉 '미분화'세포를 말한다. 이러한 미분화 상태에서 적절한 생체 조건을 맞춰주면 줄기세포는 다양한 조직 세포로 분화할 수 있으므로 손상된 조직을 재생하는 등 치료에 응용이 가능하다. 분화란 초기 단계의 세포가 각 조직으로서의 특성을 갖게 되는 과정을 말하는데 대표적인 것이 배아 줄기세포이다. 이 배아 줄기세포는 정자와 난자가 결합하여 만들어진 '수정란'이라는 하나의 세포가 뼈, 심장, 피부 등의 다양한 조직으로 분화하여 성장하게 된다.배아줄기세포 이외에도 인체에는 조직에 따라서 성체줄기세포가 존재한다. 성체줄기세포는 모든 조직으로 분화할 수는 없으나 일부 한정된 표적기관으로는 분화될 수 있다는 사실이 밝혀졌다. 현재 과학자들은 이같은 다양한 줄기세포를 사용하여 퇴행성 망막 질환의 치료에 도전하고 있다. 다시 말해서 유전자 변이로 특정 세포층이 죽어 없어지는 망막 질환을 그 세포층을 복구해 줌으로서 시각을 되찾아주는 기술이 개발되고 있는 것이다. 예를들어 황반 변성이나 스타가르트 질환은 망막색소 상피세포 (RPE 세포)가 먼저 죽어가는 질환이며, 이에 반하여 망막색소 변성증은 광수용체 (Photorecepter) 세포가 소실되어 실명으로 진행된다. 지난 2000년 중반부터 본격적으로 시작된 치료 기술은 여러 종류의 줄기세포를 사용하여 각각의 표적 세포를 분화하는 데 성공하였으며, 심지어 망막층 대부분을 복귀하는 성과도 거둔 바 있다. 그리고 2012년 미국의 ACT사는 배아줄기세포에서 RPE 세포를 분화시켜 세포 치료제를 생산한 바 있으며, 현재 이 세포층과 관련된 황반 변성과 스타가르트 질환에 대한 임상을 진행 중에 있다. 최근의 국제적인 언론 보도에 따르면, 임상의 초기 결과는 78세 노인의 경우 혼자서 쇼핑을 할 수 있을 정도이며, 스타가르트 질환의 오십대 여성은 치료 후 색깔이 선명해졌고 어두운 곳에서 시력이 개선되었다는 발표가 있었다. 미국 켈리포니아 대학 쥴스테인 안과 연구소에서 진행되고 있는 관련 임상은 2013년 5월 현재 32 명의 환자로 추가하여 임상을 확장해간다는 계획이다. 한편 망막색소 변성증을 줄기세포로 치료하는 데는 황반변성 질환과는 다르게 그동안 많은 어려움이 뒤따르고 있었다. 왜냐하면 치료의 표적이 되는 광수용체 세포는 빛을 전기신호로 바뀌어주는 시세포(시각을 만드는 세포)인데 이들이 만들어낸 시각을 뇌로 보내기 위해서는 반드시 세포의 윗층에 있는 다른 신경세포와 연결 (Synapsis)이 이루어져야 하기 때문이다. 이러한 이유로 한동안 연구자들은 광수용체 세포의 복구는 이루어냈지만, 신경 연결에 실패하여 시각의 기능을 회복시키는 데는 커다란 장벽을 맞이 하게 되었던 것이다. 이같은 장벽은 2007년도 미국 미시간 대학의 연구팀에 의해서 해소되었다. 미시간 연구팀들은 이미 분화된 세포를 이식하는 대신에 분화되기 직전의 전구체 -Progenitor-상태에서 이식을 시도하였다. 그리고 이들 전구체 상태의 세포가 자라면서 주변세포와 융합되어 신경연결을 이루었고 광수용체로 분화되는 과정을 지켜볼 수 있었다. 그 결과로 연구자들은 동물시험을 통하여 알피에 걸린 쥐의 시각이 회복시키는 중요한 연구 업적을 남기게 된다. 따라서 오늘날 알피 질환의 줄기세포 치료 기술은 줄기세포를 자체를 사용하는 것이 아니며, 그렇다고 이미 분화된 광수용체 세포를 이식하는 방식이 아닌, 즉 미분화 상태의 전구체 세포 (hRPC) 를 이식하는 기술로 전환되었다. 최근 수년간 이 같은 전구체 상태의 광수용체를 이식하는 기술은 미국의 켈리포니아 클라센 박사팀을 위시하여, 위스콘신 대학의 데이비드 감 박사팀/ 워싱턴 대학의 토마스 르 박사팀/ 하버드 대학의 마이클 영 박사/ 그리고 영국의 옥스퍼드 대학의 로버트 맥라렌 박사팀 등 선진국의 다양한 연구자들이 임상 전 동물 시험 연구에서 알피 치료 기술을 성공적으로 진전 시켜왔다. 한편 알피 치료의 연구를 위해 이들이 사용하는 세포는 아래와 같이 다양한 줄기세포에서 만들어지고 있다. 1) 배아 줄기세포(Embryonic Stem Cell)를 사용하는 연구이다. 2006년도 미국 미시간 대학 연구팀은 배아 줄기세포에서 Nrl 유전자를 사용하여 광수용체의 막대세포를 분화시키는 데 성공하였다. 배아 줄기세포는 분화능이 뛰어나고 다양한 세포로 자랄 수 있어 치료 효능 면에서 기대되는 줄기세포 물질이지만, 반면에 암과 같은 종양의 발생이 우려되고 면역반응과 함께 윤리적인 문제로부터 자유롭지 못하다. 현재 워싱턴 대학의 토마스 르 박사팀이 배아 줄기세포를 사용하여 광수용체를 분화시켰고 이를 사용하여 알피 치료를 연구하고 있다. 이러한 연구는 앞으로 배아줄기세포를 사용하는 미국 ACT 사의 황반 변성 질환의 임상 결과에 따라 알피 치료에도 적용이 가능할 지 결정될 것이다. 특별히 우리 협회의 지원을 받는 서울대병원 안과 알피 연구팀들도 최근 배아 줄기세포를 사용하여 알피 치료를 위한 광수용체와 함께 RPE 세포를 각각 분화하는 데 성공한 바 있다. 2) 다기능 줄기세포 (iPSC)를 사용하는 치료 연구가 활발하게 진행되고 있다. 작년도 노벨상을 받은 일본 교토대학의 야마나카 교수가 개발한 다기능 줄기세포는 환자의 피부 또는 혈액 세포를 역분화 시킴으로서, 배아 줄기세포 같이 다양한 세포로 분화될 수 있음을 보여주었다. 이러한 기술은 환자 자신의 세포를 사용함으로서 면역반응을 피할 수 있고, 성체 세포를 사용한다는 점에서 배아와 같은 윤리적 문제를 피할 수 있는 장점이 있다. 이미 이 기술을 사용하여 미국의 많은 연구팀들은 광수용체를 비롯한 다양한 종류의 망막 세포를 분화시키는데 성공하였다. 한편 알피 줄기세포 치료는 위스콘신 대학의 David Gamm 박사팀이 iPC Cell 을 사용하여 동물시험을 마치고 조만간 인간의 임상으로 진행한다는 계획을 가지고 있다. 또한 2012년 미국 컬럼비아 대학 메디컬 쎈타의 Tsang 박사팀 역시 동일한 방식으로 피부 세포를 역분화시켜, 알피 쥐에 분화시킨 세포를 이식하여 시각을 회복시켰다고 발표하였다. 그러나 환자 자신의 세포를 사용한다는 점에서 다기능 줄기세포에는 알피를 일으키는 변이유전자가 여전히 존재할 것이다. 따라서 치료 후 일정기간이 흐르면 또다시 질병이 유발될 수 있는 단점이 있다. 과학자들은 이식 전에 세포 상태에서 유전자 치료를 해줌으로서 이러한 문제를 해결할 수 있다고 한다. 그러나 줄기세포를 만들기 위해서 역분화 과정이 필요하고, 이식 전 유전자 치료를 위해서는 여러 단계의 인공적인 유전자 조작이 개입된다. 따라서 관련 기술은 비교적 복잡한 시술일 뿐만 아니라, 비용도 많이 들어서 앞으로 실용화까지는 시간이 걸릴 예정이다. 그러나 망막의 조직에서 면역 반응이 없거나 약하기 때문에 환자 자신의 세포보다는 정상인의 세포를 사용하여 알피 치료제를 생산할 가능성도 제기된다. 3) 낙태아 조직 (Fetus Tissue)에서 추출한 전구체 세포를 사용하는 기술이다. 이 기술은 이미 2000년 초반부터 영국 Reneuron 사가 개발하였고 미국 하버드 대학의 스키펜스 안과 연구소 마이클 영 박사팀이 연구에 주력하고 있다. 수정란이 3개월 정도에 이르면 신경조직들과 함께 광수용체가 만들어진다. 관련 생명공학사는 낙태 시술시 버려지는 안구 조직에서 광수용체의 전구체를 추출하였고, 이 세포를 안전하게 배양 증식시켜서 지금은 세포 치료제 (ReN-003)로 제품을 만들어 놓고 있다. 이 회사는 치료제를 생산하는 모든 과정을 철저히 관리하고 세포의 형질 변형이나 암 발생 등을 차단하는 기술을 특허로서 등록한 바 있다. 일찍이 알피에 걸린 동물시험에서 이식된 세포가 정상적으로 착상 융합되어 시각의 기능이 회복되었음을 발표한 바 있다. 한편 영국의 Reneuron 사는 관련 치료제를 2013년도 하반기 유럽에서는 임상 신약의 허가를 받을 예정이며, 2014년도 알피 환자를 대상으로 하는 임상을 위해 미국 FDA 의 승인을 준비하고 있다. 예정대로 진행된다면 역사상 최초의 알피 관련 세포 치료 임상이 될 것으로 보여 그 귀추가 주목된다. 다만 낙태아의 세포를 사용한다는 점에서 윤리적인 문제가 대두될 수 있어 앞으로 임상을 통해서 나타나는 결과가 상용화를 결정지을 수 있다. 4) 성체 줄기세포(Adult Stem Cell)에서 얻어지는 전구체를 사용하는 방법이다. 캐나다 토론토 대학의 Kooy 박사는 홍체와 동공을 둘러싸고 있는 각막의 윤부 (주변부-Limbus)에서 줄기세포를 추출한 바 있다. 이들을 사용하여 광수용체의 전구체로 분화시키고 이를 사용하여 알피 치료 연구를 진행하고 있다. 이 기술은 환자의 안구 각막 부위에서 줄기세포를 떼어내어 시험실에서 증식시키고 이를 전구체 상태의 세포로 분화 후 망막에 이식하는 방식이다. 그러나 성체 줄기세포에서는 충분한 양의 줄기세포를 취득하기가 어렵고 세포의 증식과 분화 능력에서도 다소 뒤떨어져 장차 다기능 줄기세포의 기술에 비하면 그 활용도가 부족해 보인다. 5) 뮐러 세포 (Muller Cell) 세포를 탈분화시킴으로서 시각을 복구할 수 있다. 열대어에는 제브라 피쉬라는 물고기가 있다. 이 물고기는 망막이 손상당하는 즉시 세포가 재생된다. 인간에게도 이러한 망막의 잠재적인 재생 능력이 발견되었다. 그 능력을 가지고 있는 것이 망막 세포층을 가로질러 위치하고 있는 뮐러세포인데, 이 세포는 신경 아교세포의 일종으로 광수용체의 발달과 생존에 영향을 미치고 있다. 2007년 일본 교토대학의 리켄 연구소는 쥐 실험에서 뮐러세포의 특정 생화학적 경로를 자극하였을 때, 광수용체를 포함한 망막세포가 재생될 수 있다는 사실을 발견하였다. 이들은 시험실에서 퇴행된 망막 세포에 Wnt 단백질을 투여하였고, 뮐러세포가 탈분화하여 신경 전구세포로 증식되는 것을 관찰하였다. 이렇게 재생된 세포들은 망막의 외절 핵층 (알피 질환시 가장 먼저 손상되는 부위) 으로 이동하였으며, 이들이 광수용체로 분화되는 것을 관찰하였다. 한편 2008년도 하버드 대학에서도 유사한 시험이 진행되었다. 동 대학의 스키펜스 안과 연구소의 동펑첸 박사팀 역시 뮐러세포를 연구하기 시작하였다. 이들도 망막 세포를 건강하게 유지시키며 세포의 찌꺼기를 처리하는 뮐러세포가 전구체 세포와 같은 성격을 가지며, 때때로 세포의 분열과 분화에 재진입 ( Re-enter) 한다는 사실을 발견하였다. 이러한 연구 과정에서 과학자들은 화합물질인 글루타메이트와 아미노 에디페이트 물질을 망막 조직에 주입함으로서 뮐러세포의 증식을 촉진 할 수 있었다. 이렇게 증식 세포는 곧바로 전구체로 변화되었고 손상된 광수용체를 복구하였다고 시과학 연구지 (IOVS)에 발표하였다. 이처럼 환자 자신의 망막 조직에 있는 기존의 세포를 이용하여 광수용체 세포를 복구하는 일이 가능해졌다. 아직은 동물시험 단계이지만, 앞으로 인간에게 적용될 수 있다면 약물 주사로 망막을 복구하는 날도 멀지않은 것으로 예측된다. ** 한편 국내에서는 카톨릭 대학 시과학 연구소 주천기 박사팀이 동일한 연구를 진행하고 있다. 협회는 알피 치료를 위해 장차 관련 연구를 지원할 계획으로 있다. -후편으로 이어짐-