KOREAN FOUNDATION FIGHTING BLINDNESS

[펌]망막색소변성증(RP)의 유전, 진단, 합병증, 치료- 서재현 통증의학과
껍껍이	2008/12/30	1,756
1.망막색소 변성증(retinal pigment degeneration)이란? - Retinitis Pigmentosa , 흔히 R.P라고 부른다. 어느날인가 부터 어두운곳에서나 밤에 잘 볼수 없게 되고 눈의 바깥쪽 시야가 잘보이지 않게되어 사람들과 잘 부딪치거나 방문, 자동차 문,전봇대 등에 자주 걸려 넘어지는 등 시야가 좁아지고 서서히 시력이 감소하게된다. 망막(Retina)이란? 망막은 안구의 뒤쪽에 위치하며 카메라의 필림과 같이 우리가 볼수있는 것을 받아들이고 현상작용을 한다. 망막은 받아들인 영상을 시신경에 통해 뇌에 전달하는 정교한 세포의 층으로 구성되어있다. 사람에서 망막은 빛에 예민한 2 가지 세포로 구성되어있다. 하나는 눈의 가상자리 밖의 움직임을 포착하고 어두운 빛에서나 밤에 볼수있도록 조절하며 양 눈에 각각 약 12000만개 정도가 망막의 외곽에 분포되어 있는 막대같이 생긴 간상세포(Rod cell)와 또 하나는 색갈을 구별하고 독서같이 정밀한 것을 가까이서 볼수있도록 망막의 중심에 많이 분포되어있는 원뿔세포(Cone cell)가 있다. 망막색소변성증(R.P)이란? 원인은 확실치 않으나 유소아기에서 증상이 나타나기 시작하여 장기간 진행되는 질병으로서 눈의 망막에 있는 세포 (주로 Rod cell , 드물게 cone cell) 가 변성되어 망막의 기능이 소실하는 유전성질환을 말한다. 미국은 400,000명이상, 영국은 25,000명이상, 일본은 약 6000명중 1명정도 발생한다고 하며 전세계에는 백만명이상의 환자가 있다고 한다. 증상은 R.P의 형태에 따라 다르며 초기증상으로 어두운곳에서나 밤에 잘보지 못하며(야맹증) 공놀이를 하기가 어렵게 되기도 한다. 점차 외곽시야가 좁아져 터널과 비슷하게 가운데만 보이는 터널시야(Tunnel vision)가 되거나 (Rod cell 변성시) 영상이 희미해지고 글을 읽거나 얼굴을 알아보지 못하게된다(cone cell 변성시). 이 질환은 서서히 진행하며 상당수에서는 시력을 잃게되는 무서운 질환이지만 30-40대에 실명하거나 50-60대에도 비교적 시력을 유지하는 사람까지 경과가 개인에 따라 각각 다르다. 특히 RP 가족에서는 가족끼리 비슷한 병의 진행을 관찰할수 있다. 2.R.P와 유전관계 R.P는 유전성일까? 대부분의 환자에서는 유전이라고 할 수 있으며 다음과 같이 3가지 형태로 유전된다. 열성유전(autosomal recessive) : 이는 R.P 유전자가 둘이있어야 한다. 즉 어머니에서 유전자 하나 아버지에서 유전자 하나가 있어야 아이가 병에 걸릴 가능성이 있게된다. 만약 두사람 모두 RP 유전자를 갖고있는 보유자가 결혼했을 때 아이가 R.P 에 걸릴수 있는 기회는 4명 중 1명이다. 불행이도 아직 RP 유전자 보유자를 찾아낼 의학적 방법이 없다. 반성(Sex-linked )R.P Sex-linkd R.P에서는 어머니가 R.P 보유자 일 때 정상적인 남자와 결혼하면 아들은 50%에서 병에 걸리고 딸은 50%에서 RP유전자 보유자가 된다. 또한 R.P에 걸린 남자환자가 정상여자와 결혼하면 모든 아들은 정상이고 모든 딸은 R.P 보유자가 된다. 우성유전(dominant) 이는 R.P에 걸린 부모에서 자식으로 유전된다. 병에 걸린 부모에서는 자식에서 R.P 가 될 수있는 확률은 둘 중의 하나이다. 위험은 남자나 여자에 상관없이 같다. 병에 걸려있지 않는 사람은 자식에게 영향을 주지않는다 . [ 현재까지의 유전자 연구 ] R.P는 유전성 질환이기 때문에 이 분야에 관한 연구는 매우 활발하다. 적어도 10개 이상의 각기 다른 유전자 변이에 의해 유발할 수 있다는 보고도 있다 . 망막의 시각 색소(rhodopsin)인 유전자의 돌연변이에 의해서 온다는 연구(50개 이상의 변이 발견)보고도 있다. *현재까지 알려진 R.P와 관계되는 유전자 - ABCR 유전자 : 나이와 관계되는 황반변성 - RPE 65와 CRALBP : 열성유전하는 R.P 의 유전자 변이 - CORD 2 (Cone-Rod Dystrophy 2) : 망막의 변성초기, 야맹증이나 말초시야 감소에 관여 3.망막 세포 변성증의 진단 진단은 개인에따라 다르다. 쉽게 진단 될 수도 있고 그렇지 못할때도 있다.약물중독이나 감염후에 발생하는 비유전성 망막세포변성증과 구별이 필요하다. 일반적으로 R.P는 초기에 진단하기는 어렵우며 병이 진행되어 망막에 변화가 와야 알 수 있는 경우가 많다. 망막의 상태를 보기위한 여러 가지 검사가 필요하다. 시력 굴절력 검사 색깔 결함 검사 근육 상태 검사 동공반사 slit - lamp 검사 안압측정 망막검사 눈의 초음파 검사 망막 photography dark adaptation test Fluorescein 혈관촬영술 Electroretinogram (ERG) 4.망막색소 변성증의 합병증 망막의 말초나 중심시야가 소실되어 점차 실명하게 된다. 그러나 실명하지않고 약간의 시력이 남아 있다하드라도 RP환자에서 안경을 쓰고도 좋은쪽의 시력이 20/200 이나 그 이상 나쁘고 시야는 시력과 상관없이 직경 20도 (반경10도) 이하일 때 법적인 실명(legally blindness)라고 한다. - 백내장과의 관계는? 일부 RP환자에서 백내장을 자주 볼수 있다. 이때 백내장에 의한 심한 시력 장애시에는 수술울 시행하여 시력의 개선을 볼수있지만 RP에의한 시력 장애는 개선되지 않는다. RP는 아래와 같은 다른질환과 관계된다. - Friedreich's ataxia - Mucopolysaccharidosis - Muscular dystrophy - Laurence - Moon syndrome: 정신장애, 시력, 심장질환, 근육질환 - Usher's syndrome: : RP와 청력장애(Deafness) 5.망막색소변성증(RP)의 치료 아직까지 결정적인 치료법은 없는 상태이나 여러 가지 방법이 여러 치료센터에서 시도되고 있지만 그 효과 또한 의문점이 많았다. 국내에서도 RP환자들의 모임이 있으며 RP에 관한 질병 및 치료방법에 대한 새로운 정보 수집 및 실제 치료에 있어 공동 대처 방안을 강구 하기도 하는 노력을 하고 있다 . 그러나 최근 미국 학회(the Association for Vision Research and Ophthalmology meeting :2002.5.8)에서 인공 실리콘 망막(ASR™ :Artificial Silica Retina™)에 대한 예비실험의 유효성과 안정성을 발표하여 아직 까지 거부반응, 감염, 망막박리,심은 칩의 다른곳으로 이동, 손상 같은 부작용이 없다고 하여 RP의 치료에 매우 밝은 희망을 제시하고 있다. 통증클리닉에서는 성상신경절 차단치료요법을 시행하여 망막색소변성증 환자의 치료에 이용하고 있으며 앞으로 더 많은 시도와 연구가 필요한 치료 방법이라 할 수 있다. 현재까지 시도되고 있는 여러가지 치료방법을 소개하고자 한다. 그러나 이러한 방법의 효능은 아직도 정확한 연구 결과가 아직 없으며 자세한 것은 망막 전문가의 자문이 필요하다. 선그라스 착용 정상적인 광도에서 시력손상이 증가된다는 증거는 없으며 환자에게 광도 제한은 없다. 그러나 너무 밝은 햇빛을 방지하기위하여 적당한 질의 선그라스착용은 망막의 보호에 유용하다고한다. 비타민 요법 망막 변성환자에서 다량의 비타민A나 항산화제로서 병을 지연시킨다고 하는 비타민E가 이용되고 있다. 고농도의 비타민 E 는 오히려 비타민A의 농도를 떨어뜨리는 위험이 있다는 보고도 있다. 그러나 RP환자에서 비타민의 효능은 확실치 않으며 실제 R.P환자에서 비타민 부족은 증명되지 않았다. R.P 환자의 비타민 눈 관리 프로그램(Carlson lab.)에서는 여러 가지 특수 식이 영양요법을 시행하고 있다. - super DHA (soft gel 캡슐 DHA500mg 포함) - Energen B (다른 비타민 B보다 B2가 적은 용량 포함) - 비타민 A palmitate (15000 IU ) - Eye - rite (여러가지 영양소 집합) 키레이트 요법(chelation therapy) 키레이트요법이란? EDTA chelation 요법은 과량의 칼슘울 제거하고 과도히 수축된 동맥을 이완시키며 코레스테롤 플라그 제거, 석회화 제거 시킨다. 또한 혈액응고를 감소시키고 산화를 감소시키며 협심증이나 폐쇄성 혈관질환에 이용되었었다.(American J. cardiology. vol.6 1961) 이와 같이 키레이트요법은 심장,동맥질환에 칼슘침착으로 인한 혈액순환 장애와 혈관수축을 치료한다. ACAM(American College for the Advancement in Medicine)에서는 규칙적인 운동, 적당한 영양, 비타민, 미네랄 보조, 금연등으로 치료한다. RP와 철 EDTA chelation 요법은 칼슘외에도 과도한 철(Iron)을 제거하여 산화를 촉진시키고 EDTA보다 강력한 철-chelator는 허혈 - 재관류 후에 오는 망막세포 회복에 도움울 줄수 있다고 한다. 적혈구에서 산소를 운반 혈색소에 철이 필요하지만 과도한 철은 망막색소 상피(RPE)내의 비타민A의 산화를 유도한다. 철의 과도한 부하는 망막의 RPE층 내에 물질화되어 lipofuscin이라는 세포내 잔유물이 침적된다. 비타민C는 철흡수를 증가시킨다. 철 chelator(Desferal) 은 혈중내 과도한 철로 인한 심한 빈혈증 치료에 이용하기도 한다. R.P와 아연 Ethambutol은 항 결핵치료제이지만 아연과 결합하여 시신경과 망막세포에 장애를 일으키며 아연 100-250mg 투여해서 길항제로 이용한다. chlorquine (말라리아치료제) 도 야맹증과 망막세포의 변화를 일으킨다. 아연부족시 야맹증 초래할수 있다. 아연은 간에서 망막으로 비타민A(야간시야에 필요)를 전달하는데 필요하다. 동물실험에서 아연부족은 밤 시력에 필요한 망막 빛 수용체(photoreceptor)에 사용되는 비타민A의 한 형태인 베타카로텐으로의 전환에 장애를 일으킨다. R.P 와 구리 RP환자에서는 혈중 구리농도는 정상이지만 더 많은 구리를 배설한다고 한다. penicillamine은 윌손 질환치료에 체내 구리제거의 키레이트약제이다. penicillamine으로 치료했던 사람증에서 R.P 예가 보고된 적도 있다. 이상과 같이 아연과 구리같은 광물질이 망막색소에 문제를 일으키기 때문에 관심의 대상이 된다. 영양소로서 광물질 바란스와 망막 혈액순환을 증가 시키는 방법이 사용되며 혈관의 과도한 석회화를 피하면서 치료한다. R.P환자에게 마그네슘부족시 매일 마그네시움(250-400mg)투여 : 마그네슘부족시 나오는 증상 - 반복성 편두통, 천식, 다리아픔, 손이차다, 안면경련 - 광물질(mineral) 감소와 상호관계 마그네슘 부족하게 하는 약제 : 칼슘차단제(혈압치료시 사용) 고섬유질 식사와 이뇨제 : 광물질 소실, 커피(자연이뇨작용) 커피, 운동 : 광물질 소실 소화효소 부족 : 아연이나 구리흡수 부족 갑상선기능 항진증이나 신부전증 : 신체를 석회화시킨다. 골다공증 치료를위한 고농도칼슘(1200-1500mg/일) : 문제점 야기 가능성 : 따라서 골다공증 치료시 칼슘, 마그네슘, 비타민D, 햇빛, 운동, 식물성음식(에스트로겐 농도 낮은)등이 뼈를 든든하게 하기 때문에 여자에게 칼슘 500-600mg과 비슷한 마그네슘양이 필요하다 - 식사에 소량의 구리는 코레스테롤(High densify cholesterol)을 유지하는데 필요 - 25mg이상의 아연소모시 1-2mg의 구리가 필요 하루 아연필요량: 15mg 따라서 잘 알려진 금속 chelator 사용은 R.P 환자에서는 피해야 한다. 오존요법(쿠바) 전기자극, 음식요법, 수술요법 등을 병용시행하여 좋은 결과를 보았다고하였으나 다른사람의 연구에서는 효과가 없다는 보고도 있다. Encad, Magnetophoresia with Taufon(러시아의 Helmholtz Research Institude) 실험적인 망막세포 위축에 대한 연구에서 망막의 신경절세포에서 RNA가 완전히 소시되는것을 볼 수 있었다. 이러한 개념에서 망막세포 변성증이 유전적 질환이라는 가설하에 망막세포가 nucleotide 의 부적절한 저장이 되어있고 한다. 구소련에서는 망막질환치료에 Encad라고 알려진 이스트(RNA)의 hydrolysate사용하고 있다. Encad는 adenosine, guanine, uridine 과 cystidine 같은 아미노산의 복합체이다. 이는 동물실험에서 시각색소(rhodopsin)의 재합성 증가와 위축반응을 억제하였으며 안구조직의 산화작용에 영향이 있으며 대사가 크게 증가하는 것을 관찰하였다. 장기간의 추적에서 치료전 정도 시력보전과, 안구의 심한변화는 볼 수 없었다. Encad주사는 retin이 빛수용체 세포의 기능이 있는 RP 초기에 유용하며 약 60%정도에서 진행이 멈춘다고 보고하였다. -Magnetophoresia with Taufon Encad와 함께 RP치료시 사용한다. Taufon(amino - ethane sulphine acid)는 산화-재생과정의 장애에 치료효과가 있다. 저주파 자장요법과 Taufon은 대사과정을 정상화한다. 자장은 미세순환 개선,안구의 투과력 증가, 약물이 눈에 잘 투과하도록한다. Taufon은 안검 바로 뒤 안구의 결막에 점적한 뒤 10분간 눈을 감고 있게한다.(10일간) Taufon 은 적은 콘택렌즈와 비슷한 필름으로 생산되기도한다. 이것은 눈에 넣고 용해되도록 한다. 10일동안 Encad, Magnatephoresis with Taufon 치료 4-6개월후 Raboflavin-Mononucleated 20일동안 투여 Trental & Difrarel 약제 1개월투여 그러나 이러한 치료가효과가 없다고 하는 사람도 있다. Axokine( Regeneron 회사제품) 동물실험에만 연구 중이다. 실험실에서 신경세포를 유지하는 물질인 신체에서 생성되는 물질과 비슷한 생존인자(survival factor)로서 변성되어가는 빛 수용체 세포(photoreceptor cell)를 지킬 수 있고 죽어가는 것을 지연시키다는 물질이나 아직 연구중이다. 망막 임플란트(implant) 현재로서는 가장 가능성이 높은 치료법으로 2002.5.8 미국 학회에서 예비실험결과 매우 만족할 결과를 보였다고 보고하였다. Optobionics社에서 개발한 인공 실리콘 망막(ASR™)은 망막의 세포와 같이 빛을 전기화학 자극으로 전환 할수 있는 직경 2 mm, 두께 25 마이크론의 현미경적 솔라세포인 Microphotodiodes가 5000개로 이루어져 있는 칩으로 되어 있으며 이를 망막에 이식하는 방법이다. RP와 망막황반 변성(AMC)에 유효하다고 한다. Alan Y. Chow박사팀은 Artificial Silicon Retina Microchip(ASRs)을 여섯명에게 이식한후 6~18개월 추적 관찰한 결과 어느 한사람에서도 거부반응, 감염, 마모, 신혈관 생성, 망막박리, 이주등을 관찰할수 없었으며 모든 환자에서 시력이 개선되었고 이식한곳에서 먼곳의 망막부위가 기대하지 않았던 개선 효과를 보았다고 보고하였다(Arch Ophthalmol 2004;122:460-469). 하버드대학의 Joseph Rizzo박사팀은 광수용체 근처보다는 뇌에 신경자극을 보내는 신경절근처에 카메라에서 빛영상을 칩으로 보낸후 전기자극으로 바꾸어 시신경을 통해 뇌로 보내는 망막인공삽입물에 대한 연구가 진행되고 있고 죤스홉킨스대학에서는 소형 카메라를 이용 영상을 신경절층위에 설치하는 마이크로컴퓨터칩기구인 Multiple-unit Artificial Retina Chipset (MARC)을 개발 시험중이다. 그외 많은 연구가 진행중이다. 자가 줄기세포 주사 치료 보스톤 소아병원의 Smith 박사는 망막혈관의 소실은 광수용체의 대사결과로 가정하고 RP 생쥐 실험에서 자가골수에서 조혈줄기세포( hematopoietic stem cells)를 주사하여 거부반응이 없이 중심원뿔세포의 시력을 보존할수 있는 가능성을 시사하였다 (J Clin Invest 2004 114: 755-757). 캘리포니아 Scripps Research Institute의 Otani박사팀은 망막신경세포와 혈관변성과 관계를 관찰하기 위하여 RP 쥐가 완전히 망막변성이 일어나기 전에 자가 줄기세포를 주사하여 정상적으로 보이는 혈관이 유지되고 원뿔세포의 광수용체가 보호되는것을 확인 하였는데 6개월 정도 지속되는것을 확인하였다. 이러한 결과는 더 많은 연구로 망막색소변성증 치료의 가능성을 시사하였다 ( J Clin Invest 2004;114:765-774). 유전자 요법 유전자 요법은 미래에 가장 바람직한 치료 방법이며 망막변성질환의 치료에 상당한 가능성을 시사 한다. 그러나 200개의 알려진 유전자 결함중 하나 어느 하나라도 망막색소변성변성증을 일으킬수 있기때문에 그중 어떤 유전자 결함이 환자 개개인에게 영향을 주는지는 아직 알려져 있지 않다. 실험상 가장 큰 진보는 설치류(쥐, 토끼)에서 유전자요법으로 망막변성을 지연시키는 것을 관찰할 수 있었다. 앞으로 유전자 요법의 성공여부는 건강한 유전자를 망막세포에 전달시킬 수 있는 유전자 전달 체계를 정제하는데 달렸다. 과학적 용어로 유전자 전달체계 (gene delivery system)을 매개체(vector)라고 한다. 대부분의 vector는 유전적으로 변성된 바이러스를 이용한다. 이 바이러스는 세포의 핵에 침투하는데 매우 효과적이다. 그러나 문제는 면역반응에 해로운 유전정보를 전달하는데 있다. UCLA에서 발표한 encapsidated adenovirus minichromosome(EAM)이라는 새로운 vector는 해로운 유전성분을 제거해서 유전자를 전달하는 능력을 갖고있으나 아직 실험중이다. 망막세포 이식 많은연구가 동물실험에서 이루어지고 있으나 면역거부반응이 가장 큰 문제이다. 가장 큰 문제는 건겅한 공여세포를 공급하는 것이다. 변형세포(transformed cell)을 이용하는데 이는 배양으로 많은 양을 생산해낼 수 있으며 변형 된 망막 색소상피세포 빛 수용체 변성을 연장시킬 수 있다. 그러나 사람에서는 아직 성공을 못하고 있으며 이러한 망막세포 이식은 언젠가 효과적인 치료를 제공 할 수 있을 것이다. 안구이식 망막은 시신경에 연결되어 뇌세포로 전달되기 때문에 아직은 불가능하다. 표재성 측두동맥 혈관 수술법 러시아에서 시도되는 방법으로 표재성 측두동맥의 혈류를 안동맥으로 공급하는 방법이나 아직 확실치 않다. 침술 : 시도되고있지만 그 효과는 확실치않다. 기타 여러 가지 보조요법 시력 및 시야의 감소로 인한 환자가 생활하는데 도움을 줄수 있도록 여러 가지 기구들이 개발되고 있다. 시력 보조기구 : Corning과 NOIR 안경, Fresnel 프리즘, 야간시력 보조기구 비시력 보조기구 : Wide Angle Mobility light, paper guide large print typewriter 전기 보조기구 : Reading machine, Talking computer 가족 및 친구 협조 망막변성증이라는 질병을 처음 알았을때는 본인은 공포와 혼란을 경험하게된다. 어떤사람들은 자기의 질병을 이해하고 적응하려고 노력하여 생활에 잘 대처하여 지낼수 있지만 한편으로 어떤 사람은 이병에 대하여 분노하고 실망하여 우울증에 빠지기 쉽다. 따라서 과도한 음주, 흡연 , 스트레스는 이 병의 경과를 더욱 악화시켜 실명의 위험을 보다 빠른 시간내에 초래할 수 있다. 주위에서 많은 격려와 도움이 스스로 질병을 극복하고 대처해 나가는데 크게 도움이 되리라고 생각된다. 이상의 치료법은 반드시 안과 전문의와 상의하여 치료를 받도록 해야한다. 6.R.P의 성상신경절 차단요법 망막색소변성증은 현재까지 많은 연구와 치료가 시도되고 있지만 아직은 결정적인 치료방법이 없어 많은 환자들이 시력상실에 대한 공포와 고통에 시달리게 하고 있다. 1970년 초반부터 일본에서 R.P 환자에게 반복적인 성상신경절 차단치료요법의 시작되어 현재까지 계속 연구 보고되고 있으며 13년이상의 장기 추적 연구 조사에서 고무적인 결과들이 보고되었다. 성상신경절의 작용기전은 확실치 않으나 그 유효성에 대한 가설은 다음과 같다. 1) 망막, 맥락막 순환 개선 2) 자율신경계에 대한 증상개선 3) 자각 증상의 개선(두통, 눈의 피로감, 어깨통증 등) [치료방법] 각 치료자에 따라 방법이 약간씩 차이가 있다. 외래에서 성상신경절차단 치료 첫 30회 까지는 1-2일 간격으로 시행 다음 1년간은 주 1회 , 그이후에는 지속적으로 2주에 1회 시행 치료효과는 R.P의 병력, 시야나 시력손상의 정도에 따라 크게 다르다. 성상신경절 차단치료시에도 일정한 간격으로 시력 및 시야등 정밀검사가 필요하다. 성상신경절차단치료후에 환자의 일부에서 RP의 이차적 자각증상은 상당히 호전되는데 이는 일차적으로 일상생활에 많은 도움을 주어 두통, 어깨통증, 안구피로 등이 감소되고 스트레스로 인한 증상이 개선되어 직장생활에서 활력을 되찾을수 있으며 스트레스로 인한 여러증상의 개선과 일상생활에 큰도움을 줄 수 있다. 시야 및 시력도 치료전에 비해 변하지 않거나 좋아진 사람도 있다는 장기 추적 조사연구 보고가 있음으로 완치하거나 호전될수 있는 가능성은 적지만 결정적 치료방법이 나올때까지 개인에 따라서는 질병의 진행을 최소화 해보자는 노력의 하나로서 실명에 대한 환자의 정신적 부담을 최소화 할수 있다. 부작용이 없어 장기 치료에도 부담이 적고 외래에서 간단히 시행할수 있어 생활에 지장을 최소화할수 있는 장점이 있다. -참고문헌 - Pain Clinic Vol.8 No.2 P.199-202 (Japan) Pain Clinic Vol.9 No.9 P.84-88 ( '' ) Pain Clinic Vol.10 No.1 P.15-20 ( '' ) Pain Clinic Vol.14 No.3 P.410-412 ( '' )