KOREAN FOUNDATION FIGHTING BLINDNESS

유전자 월리를 찾아라 (후편) --알피라고 해서 다같은 알피가 아니다!!??
죠나단	2005/07/19	870
전편에서 우리 학술자료를 근거로 하여, 가족력있는 알피 질환을 유전형에 따라 분류해보았읍니다. 그러나 월리를 찾아 나설수록, 우리 알피 유전자는 그렇게 분류된 법칙에 따라 " 나 여기 있소" 라고 하는 일정한 규칙에 의해 발견되는 것은 아닙니다. 더구나 저처럼 비전문가가 파고 들수록, 유전공학 전문가나 알아 볼 수 있는 어려운 유전자코드와 국제 망막 유전자 치료 연구자 (국내 연구자 2-3명을 찾아내는 소득이 있었음)들이나 해석 할 수 있는 의학용어로 가득한 < 월리찾기 >자료에 접근 하는 것이 쉬운일은 아니었읍니다 . 그저 더운 여름철에 다빈치 코드 소설 읽는 것처럼 가볍게 나섰으나, 역시 나중에서야 장님 코끼리 만지는 정도에서 포기 하고 말았읍니다. 그러나 어차피 유전체 사업을 벌리려면 누구가는 어설푼 지식이라도 가지고 있어야 (명색이 알피협회인데...) 쌍방간에 말이 통하지 않겠읍니까? 여하튼 돌연변이 월리는 어디에 어떤 형태로 숨어 있을까요? 모든 DNA 유전자는 4가지 염기 (A와T, G와C)를 알파벳 처럼 사용하여, 세묶음으로 단어(코돈)을 만듭니다. 이는 리보솜 공장에서 각 코돈이 지정하는 여러가지 아미노산을 끌어와 단백질을 만든다고 <생명의 마법사> 편에서 설명한 바와 같습니다. 따라서 알피와 같은 유전성 질환은, DNA 사슬중에 일부가 손상되거나 변이되어 일어나는 것이지만, 결국은 그로인해 불완전한 단백질이 세포속에서 형성되어 발생합니다. 그러한 변이에는 두 종류로 크게 나누어지는데, 알파벳 한군데에서만 잘못된 점돌연변이가 있고 기타 여러군데에서 돌출하는 기타 돌연변이로 나뉘어 우리 월리들이 존재합니다. 1. 점 돌연변이 가) Missense 돌연변이 3종류 염기로된 코돈에서 알파벳 하나가 잘못되어 엉뚱한 단어가 된 것입니다. 예를들어 CTC -->CAC로 바뀌면 (글루타미산) 아미노산을 가지고 와야 되는데, 멍청하게 (발린) 아미노산을 갖다가 단백질을 만들려고 설쳐 댑니다. 한마디로 생뚱맞은 단백질을 만드는 것이지요. 나) Nonsence 돌연변이 3종류의 염기로된 코돈에서 알파벳 하나가 잘못되어 " 단백질 생산 중지"이라는 종결 코돈(Stop Cordon)이 생기는 겁니다. 이 스톱 사인은 모든 세포가 동일해서 UAG, UAA, UGA 세종류가 종결코돈에 속합니다. 예를들어 UAC -->UAA로 C자가 A로 변이가 일어나면 UAA가 되어 종결코돈이 되고 이 돌연변이로 단백질이 생산 중단됩니다. 2. 기타 돌연변이 DNA 사슬의 일부가 유실되어 없거나(결실), 알파벳 3개 대신 하나가 더 들어간 4개짜리 단어를 만들거나 (전좌) 마지막으로 3개를 덧씌운 것(중복) 등으로 위의 점 돌연변이 보다 장난질이 심하여 예측 할 수 없이 복잡한 돌연변이가 되는 것입니다. 물론 우리 돌연변이의 33.3 %가 1번 항의 점 돌연변이에 속한답니다. 이 점돌연변이의 경우에는, 미국 모 제약사에서 낭포섬유증을 치료 대상으로 약물을 개발하는 데 성공하였다고 주장 합니다. 그래서 최근에 미국FDA 임상 1차를 마치고 희귀질환 신약기획 단계로 우선 지정 받기에 이르렀다고 발표한 바 있읍니다. (최근 소식은 유럽 EC 에서도 허가를 받았다함.) 여하튼 우리의 돌연변이는 위와 같이, 망막에 필요하지 않는 엉뚱한 단백질을 만들거나, 아니면 만들다가 중지된 반제품 상태의 단백질이 되어서 세포내에서 제 기능을 하지 못하고 변질됩니다. 이렇게 변질된 단백질이 독성을 띄게 되고 결국은 세포를 죽이게 되는 괴사 단계에 이르게 됩니다. 그것은 차츰 주변세포들을 오염시키고 도미노 현상을 일으켜 망막 세포 전체로 퍼지는 무서운 질환이 되는 것입니다. 그렇다면 이 월리는 3만개 이상되는 유전자 중, 어디에 존재하는 걸 까요? 첫째는 우리 안구 조직을 만들 때 관여하는 유전자에서 나오는 것이 있읍니다. 예를들어 태아 상태 때에 신체의 장기가 만들어 지는데 관여하는 Homeobox라는 유전자가 있읍니다. 이 유전자는 (심지어 초파리도 사람과 비슷한 유전자를 가지고 있음) 신체의 조직과 장기를 만들때만 관여하고 평생 일하지 않는 가장 기초적인 유전자입니다. 만일 눈을 만들때 이 유전자가 손상되었으면, 야맹증 뿐만 아니라 시야가 이미 손실되어 어렸을 때 부터 알피로 태어나는 것이지요. 둘째는 눈이 형성되고 난 후 자라면서 발병하는 경우입니다. 이는 대부분 망막세포의 증식과 에너지 효소 등을 위한 단백질 생산시에 위와 같이 잘못된 유전자가 관여하기 시작 하면서 나타납니다. 따라서 알피의 경우는 광수용체 세포와 색소상피층 그리고 맥락막 기타 시세포 층이 증식할 때, 관여하는 모든 유전자 위치에서 윌리를 찾아 내는 것입니다. 예를들어 표현형이 CORD 6 로서 뉴클레오티드 2585 엑손13 위치에서 CGC-->TGC 로 바뀌면 점 돌연변이로서 젊었을 때 간상세포는 멀쩡하고 원추세포 부터 손상됩니다. 한마디로 조직의 변화에 관여하는 유전자를 추적하면 월리를 찾을 수 있다는 뜻입니다. 또한 우리에게 잘 알려진 색소상피 RPE-65 유전자 손상으로는, Asp167Tyr 위치에서 GAT-->TAT로 바뀌면 알피열성 유전이, 그리고 Leu22Pro 위치에서 CTG-->CCG로 바뀌면 그 유명한 레베르선천성 흑색종이라는 알피가 튀어 나옵니다. 세번째는 세포의 증식이 아니라, 세포가 기능하기 위하여 또는 신진대사에 필요한 단백질 생산할 때, 관여하는 모든 유전자에서 월리가 발견될 수 있읍니다. 특히 광수용체는 빛의 인지를 위한 로돕신과 색깔 인지를 위한 광색소 단백질등이 활발하게 생산되고 화학및 전기 작용이 일어나는 바쁘고 분주한 곳입니다. 그래서 대부분의 알피 질환은 이 로돕신 단백질에서 가장 많은 돌연변이 유전자가 발견되고 있읍니다. 예를들어 로돕신 단백질 생산과 관련이 되는 유전자로서 유전자 지도상의 Cys110Tyr 위치에서 TGC-->TAC로 바뀔 경우, 이는 상염색체 우성의 알피로 발현되며 늦은 나이에 발병되고 진행도 완만하다 합니다. 이상과 같이, 관련된 돌연변이들과 그 위치를 추적하여 보았읍니다만, 우리가 알고 있듯이 그렇게 수없이 많은 유전자가 손상되는 것은 아닙니다. 대부분 1곳 정도에서 변이가 발견되었고 많아봐야 2-5 군데 정도(가끔 10군데 이상도 존재)입니다. 물론 망막 특성상 관련되어 있는 유전자의 숫자가 많아서 찾아내기가 힘들다는 것일 뿐입니다. 또한 돌연변이가 발생된 유전자의 위치와 변이의 형태에 따라, 나타나는 증상이 다를 수 있다는 것을 알았읍니다. 결론적으로 그동안 다양하게 나타나는 알피의 증상들이 이와같은 원인에 따라 발현되고 진행되었기 때문이었다고 말할 수 있읍니다. 따라서 여러분이 기본적으로 "나는 알피라고" 주장하여도 그것은 겉으로 나타나는 결과적 증상 일 뿐, 그 원인과 출발점은 다를 수 있다는 것입니다. 물론 많은 환우들이 로돕신 단백질에 관련된 수많은 유전자로 인해 발생되지만, 일부는 레베르 선천성 유전자에 기인하여, 일부는 어셔 신드롬, 일부는 색소상피의 변이, 일부는 황반변성에 따른 전이, 일부는 산소조절 단백질(ORP1)의 변성, 등등 그 원인이 달랐기에 증상도 각양각색이었다고 하는 것이 저의 소견입니다. 지금까지 일부분의 예를 들었읍니다만, 이처럼 다양한 형태의 알피이기에, 이번 설문조사는 환우 개개인의 병력을 밝히는 중요한 작업 될 것입니다. 특히나 유전자 조사를 통하여, 그 증상들이 환우별로 분류되고 자료화 된다면, 장차 치료책 연구에도 매우 유용하게 사용되리라 생각합니다. -이상- 죠나단 배상