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신년 의학특집 - 임상이 가까운 알피 치료 기술들..(3) 
최정남 
2015-02-22 
3,664 제목: 신년 의학특집 - 임상이 가까운 알피 치료 기술들..(3) 글쓴이: 회장 날짜: 2015/02/22 13:35:01 조회: 144 
지난 회에서는 광유전학과 광약물학 등 첨단 기술로 알피 말기 환자들의 시각을
찾아주는 연구를 살펴보았습니다. 앞서 말했다시피, 이러한 기술은 알피를
근본적으로 치료하는 것이 아니고, 시세포를 대신하여 다른 세포에 시각 기능
을 부여하는 방편적인 기술입니다.
이번 회에서는 본격적으로 퇴행성 망막 질환과 관련하여 현재 연구가 진행 중에
있는 유전자 치료들을 살펴 보도록 하겠습니다. 유전자 치료 기술은 알피를
일으키는 변이 유전자를 정상 유전자로 교체하는 것으로, 알피를 사전에 예방
하거나 발병을 차단할 수 있고, 나빠진 시각을 회복시킬 수 있는 근본적인 치료
기술에 속한다고 할 수 있습니다.
지난 2007년 LCA 질환(조기 발병형 알피 질환의 일종)을 일으키는 RPE-65
변이 유전자 치료 임상이 성공을 거두었기에, 최근 연구자들은 여타 유전자
들을 대상으로 치료 기술들을 확장시켜 나가고 있는 중입니다.
그러나 유전자 치료는 치료 대상이 되는 세포가 살아 있을 때 가능한 것이어서
세포가 죽어 없어진 말기 질환자에게는 적용하기 어려운 치료 기술입니다.
또한 유전자 치료 대상자는 반드시 본인의 변이 유전자가 무엇인지 정확하게
알고 있어야 치료 받을 수 있습니다. 협회는 미래의 유전자 치료 시대를 대비
하기 위해서라도, 알피 유전자 진단 시스템을 구축하는 데 최선의 노력을 기울
이고자 합니다.
오늘은 실명퇴치 재단이 언급한 유전자 치료 연구 상황을 말씀드리고자 합니다.
참고로 망막에서 특정된 한 종류의 유전자 변이(Genotype)는 반드시 알피 만을
일으키는 (Phenotype) 것은 아닙니다. 유전자 내부의 변이 위치 (아미노산)에
따라서 알피가 아닌 다른 망막 질환도 발병할 수 있다는 뜻입니다.
예를들어 알피를 발병하는 것으로 알려진 로돕신 유전자의 경우도 변이 위치에
따라서는 알피가 아닌 선천성 정지형 야맹증(congenital stationary
night blindness)으로 나타나기도 하는 것이지요.
따라서 유전자 치료 임상은 알피 질환에만 국한하여 살펴보는 것 보다는 유전성
망막 질환 전체의 범주에서 유전자 별로 연구 상황를 지켜볼 필요가 있습니다.
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1) 유전자 치료 연구
변이 유전자 교체 기술 - 나쁜 유전자를 정상 유전자로 바꿔주는 기술- 은 유전성
망막 질환에 가장 희망적인 치료 수단에 속한다. 왜냐하면 질환의 대부분이 단일
유전자의 변이로 발병되고, 망막은 치료 약물을 손쉽게 전달할 수 있는 부위에
속하기 때문이다.
더구나 유전자 치료는 그동안 망막 질환을 대상으로 한 여러 가지 임상 연구
에서 안정성이 입증 된 바 있고 시각을 회복시키는 성과를 거두었다.
1-1) 모계 유전성 망막 층간 분리증 -유전자: XLRS
미국 오레곤 보건 과학 대학의 연구팀과 공동으로 유전자 치료 기술 회사인
AGTC 사는 2015년 관련 망막 질환에 대한 유전자 치료 임상을 진행 할
예정으로 있다. 현재 AGTC 사는 미국 FDA 와 임상 진행을 위해 필요한
최종 연구 절차를 끝마친 바 있다.
또한 임상 시험에 적합한 43 명의 환자들을 선별한 상태이며, 임상 관련 프로
토콜을 마련하는 중이다.
1-2) LCA 질환 타입 1 (조기 발병형 알피 질환의 일종) - 유전자: GUCY2D
미국 펜실베니아와 플로리다 대학 연구팀은 관련 변이 유전자에 의한 LCA 질환
의 치료를 위해 2017년 임상을 준비하고 있다. 현재 임상 대상자 58명을 선별
해놓은 상태이다.
최근 미국 FDA의 승인을 받기위해 안정성 체크를 포함한 추가적인 연구를 진행
하고 있다. 그리고 제약사인 Genzyme 사와 파트너 계약을 맺고 이미 90만
달러의 투자를 받아놓은 상태이다.
1-3) LCA 질환 타입 6 (조기 발병형 알피 질환의 일종) - 유전자 : RPGRIP 1
미국 메사추세츠 대학 시청각병원 연구팀은 관련 질환의 유전자 치료 기술을
개발하기 위한 험난한 도전을 극복하였다. 그동안 쥐 실험을 통하여 많은
난관에 봉착한 바 있었다. 결론은 치료제로서 사용되는 유전자가 전달 매체로
사용하는 아데노 바이러스보다 사이즈가 크기 때문이었다. 따라서 대부분의
전달 매체에는 치료제인 유전자의 일부 조각 만이 들어갈 수 밖에 없었다.
연구자들은 결국 아데노 바이러스에 들어갈 수 있는 크기로 유전자를 재조립
하는 데 성공하였고, 이 치료제를 사용하여 망막 질환에 걸린 쥐의 막대세포와
원뿔세포를 살려내었다.
연구자들은 2017년 임상을 목표로 미국 FDA의 승인을 기대하고 있다.
1-4) 어셔 신드롬 질환 타입 1C ( 청각 손상을 동반한 알피) - 유전자 : 216A
미국 루지애나 대학 제니퍼 렌츠 박사팀은 유전자 216A 변이로 발병하는 어셔
신드롬 1C 질환자의 시각 회복을 위해 3년간 연구 기금을 지원받고 있다.
관련 기술은 변이된 RNA (생체 단백질을 생산하기 위한 유전자 메신져) 를 교정
하는 안티센스 올리고 뉴크레오타이드 (ASO) 기술에 해당한다.
박사는 어셔 질환에 걸린 쥐 실험에서 쥐의 청각과 몸의 균형 감각을 회복시킨
바 있다. 연구 1년 차에서 어셔 1C 단백질이 정상적으로 생산되도록 투여
용량을 최적화 하였고, 다음 단계는 쥐의 시력을 회복하기 위하여 용량 별
효능를 세부적으로 검증할 계획이다.
또한 질환자의 피부나 혈액으로부터 유도 다기능 줄기세포를 만들어서 향후
인간의 망막 조직을 대상으로, 안정성과 함께 관련 기술의 효능을 테스트 하는
것도 고려 중이다.
더불어 연구 마지막 단계는 어셔 1C 를 발병시키는 다른 변이 유전자 치료에도
관련 기술을 사용하여 치료제를 만들 예정이다.
1-5) 열성형 망막 질환의 유전자 치료 - 유전자 : CEP290, MAK, ABCA4
미국 아이오아 대학 에드 스톤 박사 연구팀들은 유도 다기능 줄기세포와 쥐
모델을 사용하여 알피 질환 (변이유전자 MAK), LCA 질환 (변이 유전자
CEP 290), 그리고 스타가르트 질환 (변이유전자 ABCA4) 에 대한 연구와
함께 유전자 치료를 통하여 시력을 회복시키는 연구를 진행하고 있다.
지난 수년 동안에 걸쳐 이들은 다기능 유도 줄기세포를 사용하여 관련 질환들의
망막 조직을 만들었고, 유전자 치료를 이용하여 이 망막 세포가 가지고 있는
변이 유전자를 교정하는 데 성공하였다. 다음 단계는 쥐 모델을 대상으로 질환
을 치료할 예정이며 향후 2년 안에 인간을 대상으로 한 임상을 진행할 계획이다.
1-6) 막대세포를 구하고 원뿔세포를 보호하는 유전자 치료 기술
망막의 중심 부위에 집중적으로 위치하고 있는 원뿔세포는 독자적인 행동과
일상 생활을 하는 데 매우 중요한 시각세포이다. 왜냐하면 사물의 세밀한
부분을 인지하고 색상을 구분하며 특히 밝은 곳에서의 시각을 담당하기
때문이다. 프랑스 파리의 시각 연구소 호세 사엘 박사는 어두운 곳에서 명암
을 구분하고 주변 시야를 담당하는 막대세포가 원뿔세포를 보호하는 생체
단백질을 분비하고 있다는 사실을 밝혀내었다.
그리고 이 분비 물질은 원뿔세포의 생존에 매우 중요하다. 연구팀은 이러한
단백질을 지속적으로 분비할 수 있도록 유전자 치료를 개발하고 있다. 참고로
관련 단백질은 막대세포에서 분비하는 원뿔세포 활성화 물질 (RdCVFs) 라고
명명하였으며, 장차 망막색소 변성증과 여타 망막 질환에서 시각을 보호하는데
유용될 전망이다.
특히 관련 물질은 열성형 알피 질환을 가진 쥐 실험에서 원뿔세포 보존에 강력한
효능을 발휘한 바 있으며, 최근 우성형 알피 질환의 쥐를 모델로 연구를 진행
중이다. 만일 이번 연구도 성공적일 경우, 알피 질환자를 대상으로 한 임상이
뒤따를 예정이다.
-이상-
다음 회에서는 알피 질환과 관련된 줄기세포와 치료 약물에 대한 임상 계획을
전해드릴 예정입니다. -
