망막의 조직은 안구 벽을 따라 뒷면에 위치한 0.1mm의 얇은 막으로서 다른 생체 조직에 비해 세포가 풍성하게 밀집되어 있다. 이들은 외부로부터 들어오는 사물의 이미지를 포착하여 시각을 만들어낸다.


퇴행성 망막 질환의 일종으로 빛의 명암을 구분하는 막대세포(Rod Cell)가 먼저 손상을 받게 된다. 어린 나이에 야맹증을 느끼고, 나이가 들어가면서 점점 주변시야가 좁아진다.

질환의 말기에는 터널 시야 (Tunnel Vision)로 진행하여 심한 경우 실명상태에 이르게 된다. 질환의 진행 단계에서 임상적으로는 안저에 뼛조각 모양의 색소반(色素斑)이 관찰된다.
망막색소 변성증 환자들은 광수용체 (막대세포와 원뿔세포로 구성)중 막대세포가 먼저 영향을 받게 되지만 질환의 후반에는 중심시야인 원뿔세포도 침범한다.

알피에는 다양한 형태의 질환들이 있으며, 어셔 신드롬, 레베르 선천성 흑색종, 바뎃-비들 신드롬, 레프숨 질환 등과 같이 신드롬 형이 동반되거나 유사한 질환들도 함께 존재한다.

<- 알피로 인해 변성이 진행된 망막 사진

알피 관련 증상들은 초기에 광수용체 세포 중에서 막대세포가 먼저 죽어 가느냐 혹은 원뿔세포가 먼저 죽어 가느냐에 따라 달라질 수 있다. 대부분 알피 질환의 경우 막대세포가 먼저 죽어가는 것이 일반적이다.

막대세포는 망막의 바깥 쪽 (주변부)으로 밀집되어 있고, 명암에 따라 희미한 빛을 감지하는 세포이기 때문에, 막대세포가 먼저 죽어가는 알피 유형은 주변시력이 손상되며 밤에는 야맹증이 나타난다.
반면에 망막의 중심부는 원뿔세포가 밀집되어 있고, 색깔을 감지하고 섬세한 이미지를 담당하고 있다. 따라서 만일 원뿔세포가 죽어가면 색상이 희미해지고 중심 시야부터 사라진다.

물론 야맹증은 알피 질환에서 대부분 나타나는 초기 증상이다. 반면에 원뿔세포가 죽어가면 중심시야가 줄어들고 색깔 구분이 어렵다는 경험을 하게 된다.

망막색소 변성증은 전형적으로 청소년 또는 청년기에 진단되어 점진적으로 진행하는 질환이다. 진행의 속도와 시각 손상의 정도는 원인에 따라 사람마다 다르다. 많은 경우 40대에 이르면 중심시야가 20도 미만의 법적 실명상태에 이른다.  그러나 60대 이후 까지도 시력을 보존하고 있는 경우도 많다.

특히 모계 유전형에 속하는 성염색체 X형 관련 알피 질환자는 남성이 많으며 질환의 정도가 비교적 심각한 것이 특징이다. 그러나 여성의 경우는 보인자로서 시각의 손상은 특별나게 나타나지 않는다.

그러나 2013년도에 연구보고에 따르면 X-형 관련 보인자인 여성의 경우도 일부에서는 알피 질환이 발병될 수 있다는 학술 보고가 있어 그동안 남성만이 발병한다는 통설이 무너졌다.

한편 우성형 알피의 경우는 다른 형의 알피에 비하여 비교적 진행의 속도가 더디다는 견해가 있으나, 일반적으로 알피의 진행에는 변이 유전자 이외에도 다양한 요소가 영향을 미치기 때문에 단정적으로 말하기가 매우 어렵다.

 

알피와 관련된 질환은 한국의 경우, 약 15,000 명에서 20,000 명으로 추산되는데, 주로 부모 중 하나 또는 양쪽으로부터 변이 유전자를 물려받음으로서 발병된다.

이러한 변이 유전자는 광수용체 세포내에서 잘못된 정보를 만들고, 이로 인하여 불완전한 생체 단백질이 생산되거나 때론 부족하게 (또는 남아돌게) 한다. 세포는 필요시 마다 특정단백질들을 올바르고 적당한 분량으로 만들어야 제대로 기능한다.

따라서 이같은 불완전하고 부정확한 생체 단백질의 생산은 결국 세포를 죽음에 이르게 한다.

알피 질환에는 서로 다른 변이 유전자들이 다양하게 존재한다. 과학자들은 알피를 일으키는 변이 유전자가 80개에 이를 것으로 추산하고 있으며, 현재까지 약 52개의 변이 유전자를 규명된 바 있다. 이는 전체 추정 변이유전자의 65%애 이르며 앞으로 나머지 유전자들도 조만간 밝혀질 것으로 전망한다.

이같이 밝혀진 변이 유전자들은 세 가지 유전 형태- 상염책세 열성형, 상염색체 우성형, 모계 X-Link형) 중 하나의 방식으로 부모로 부터 자식에게 넘어간다.

부모가 변이 유전자를 가지고 있지만 증상이 나타나지 않은 상염색체 열성의 경우, 질환에 걸린 자녀가 나올 수도 있으나 그렇지 않는 경우가 많다. 이와 유사하게 설령 상염색체 우성형의 환자인 경우도 자녀가 알피 질환자가 될 수도 있고 그러하지 않을 수도 있다.

다만 X-link 알피 질환의 경우는 오직 남성 만이 질환자가 되며, 여성의 경우는 보인자이지만 심각한 시각 손상은 나타나지 않는다. 

그러나 중요한 것은 정상인의 경우에도 약 5.4명 중에 하나 꼴로 알피와 관련된 변이유전자들을 보유하고 있을 것으로 추정하고 있다. 이는 알피가 희귀 유전병이 아니라 망막에서 흔하게 발견되는 유전자 변이라는 사실을 의미한다. 특히나 알피 열성일 경우는 50개의 변이 유전가가 존재하는데, 개별적으로는 매우 소수에 해당되기 때문에 건강한 배우자를 만난다는 가정 하에서 자녀의 유전 문제를 크게 걱정할 필요는 없다.

* 자세한 유전 형태는 별도의 유전 정보 란에서 소개하도록 한다.
 

만일 가족 중 알피 질환자가 있는 경우, 반드시 나머지 가족들도 적당한 시점에서 퇴행성 망막 질환에 대하여 경험있는 망막 전문의로부터 세부적인 안과 진단을 받을 것을 권고한다. 또한 유전 상담을 통하여 유전 형태 등을 미리 파악해두는 것도 필요하다, 그러나 정확한 유전 상담을 위해서는 기본적으로 정밀한 유전자(DNA) 분석이 선행되어야 한다.

그러나 아직까지 국내에는 미국과 같은 알피 유전자 분석 시스템이 없고, 분석의 결과에 따른 유전 상담을 해 줄만한 전문가가 없다. 특히 알피 질환은 다양한 유전자 변이가 관련되어 있어, 개별적으로 발병 원인이 다르고 유전의 형태 또한 그리 단순하지 않다.

참으로 안타까운 사실은 국내 의사들이“알피가 백프로 유전된다”는 잘못된 정보를 제공하고 있어, 이로인해 환자들은 혼란스럽고 자녀 출산에 대한 두려움을 갖게 하는 경우가 많았다.

현재 선진국에서는 알피를 포함한 퇴행성 망막 질환 전체를 대상으로 유전자 분석을 진행하고 있다. 이를 통하여 질환을 분자적으로 진단하고 (molecular diagnosis), 그동안 축적된 학술 정보를 토대로 질환의 원인과 유전의 형태까지도 분석할 수 있는 시스템이 구축되고 있다.

결론적으로 알피 질환은 임상 해부학적 진단과 동시에 이같은 분자학적 진단을 병행함으로서, 장차 본인의 질환에 맞는 치료 방법을 선택할 수 있고, 가까운 장래에 변이 유전자 별로 임상이 진행되면 훗날 유전자 치료의 대상이 될 것이다.

참고로 4년 전 변이유전자 RPE-65 의 유전자 치료가 성공함으로서, 현재 알피 관련 유전자 치료 임상이 3-4종류가 진행되고 있으며 조만간 나머지 변이 유전자들도 동물시험을 거쳐 추가적인 임상들이 준비 중에 있다.

협회는 국내에서도 이러한 분석 시스템을 갖추고 선진국 수준의 알피 진단 체계를 수립하는 것이 시급하다 생각하고 있다.

 

광수용체가 점진적으로 죽어감으로서 시각이 손상당하는 알피 질환은 진행의 단계별로 치료책이 달라져야 할 것이다.

알피 발병 초기 또는 중기에는 무엇보다 건강한 망막세포를 보호하고, 세포가 죽어가는 것을 차단하는 치료 약물 및 보조제가 필요할 것이다. 이를 위해 국제적인 연구가 활발하게 진행되고 있다.
예를들어 비타민 A 와 DHA 고용량 투여로 알피 질환이 20-30% 지연되는 효과가 있다는 학술적 연구가 있었다.

또한 망막의 중심부을 보호하기 위한 루테인 성분의 항산화 보조제와 이태리 연구팀에서 발표해서 화제가 된 샤프란의 크로신 물질, 미국 에모리 대학 연구팀이 밝혀낸 웅담 성분의 TUDCA, 알피 우성형 질환에서 효과를 보이고 있는 벨프로산 약물, 그리고 최근에 발표된 항암제 Sunitinib 물질에서 알피 치료에 탁월한 효능이 있다는 보고가 있다.

(별도의 알피 치료 약물에 대한 자료 참조)

이처럼 알피 치료를 위한 활발한 노력으로 수 년전 부터 미국의 실명퇴치재단은 벤처기업 미토켐 (MitoChem) 설립하고 알피 치료 약물 개발을 위한 자금을 지원하여 왔다. 관련사는 첨단 로보 기술을 사용하여 알피 치료에 효능이 있는 후보 물질들을 추가로 찾아냈다고 발표했으며 현재 해당 물질들은 동물 시험을 거쳐 조만간 인간 임상으로 진행될 전망이다.

두 번째 치료책으로는 비정상적인 변이 유전자를 대신하여 건강한 유전자를 세포 내에 이식하는 유전자 치료 기술이다. 알피 질환의 초기 또는 중기에는 많은 부분의 세포가 크게 손상을 당하지 않았기에 유전자 치료의 대상으로 적합하다. 세포 내에 건강한 유전자를 이식하면 세포의 기능이 정상적으로 회복되어 시각이 호전되고 알피 질환이 치료되기 때문이다.

이미 2007년도 LCA 질환을 일으키는 RPE-65 유전자를 대상으로 임상이 진행되었고 2-3년 후 시각장애자가 시력을 회복하는데 성공하였다. 이러한 유전자 치료 기술은 변이 유전자별로 추가적인 동물시험이 진행되고 있으며, 앞으로 인간의 임상으로 진행될 전망이다.

마지막으로 대부분의 시각을 손상당한 말기 질환자들의 치료책으로는 줄기세포 치료와 인공망막의 기술이 있다.

말기 질환자들의 망막층에는 빛을 전기신호로 바꾸어주는 광수용체의 세포가 죽어서 사라진 상태이다. 이 자리에 줄기세포에서 분화한 광수용체 세포(전구체 상태)를 이식함으로서 시각을 회복시킬 수 있다. 불과 몇 년 전만 하드라도 연구의 대부분이 줄기세포 상태에서 세포에 주입한 결과였는데, 이는 세포의 분화가 어렵고 생존률이 미흡할 뿐만 아니라 신경 연결에 실패하여 만족할 만한 치료 성공을 거두지 못했었다.

최근 이러한 단점을 보강하기 위하여 줄기세포가 분화힌 후, 광수용체 전단계의 전구체 (Progenitor)세포를 이식하였던 바, 신경 연결과 더불어 시각을 회복시키는 성과를 보여주었다. 이러한 연구 성과에 따라, 미국 켈리포니아 대학의 크라센 박사를 비롯하여 하버드 대학의 마이클 영 연구팀은 인간의 광수용체 전구체 (Human Retinal Progenitor Cell-hRPC)를 사용하여 2015년도 인간의 치료 임상이 시작되었다.

협회는 이러한 알피 치료의 역사적인 임상 시험의 진행을 관심있게 지켜보고자 한다.

끝으로 말기 환자들을 위한 인공망막의 기술은 아직 미흡한 수준이지만 이미 상용화가 시작되었다. 미국의 세컨드 사이트 제품으로 상품명은 Argus II 제품이다. 지난 3년간 임상을 통하여 마침내 2012년 10월 유럽에서 환자의 시술이 시작되었다.

그러나 인간의 망막에서는 광수용체 세포 수가 1억 2천 6백만개로 정교한 시각을 만들어내는데 비하여, 현재의 인공망막은 60개의 광점으로 구성된 3미리 크기의 인공칩에 불과하다. 더구나 흑백으로만 시각이 구분되고 실제 생체 망막과 비교해서 광점이 조악하여 인공 망막이라 부르기 조차 아직은 어색한 실정이다. 따라서 일부 외신처럼 시각 보조장치 (visual Prosthesis)라 부르는 것이 타당하다.

아무튼 이번에 상용화된 인공 망막은 완전히 실명이 되어 어둠 속에 행동이 불가능한 말기 환자에게는 그나마 물체를 구분할 수 있는 희망적인 기술임은 부인할 수 없다.

알피 질환에 관련된 분야별 치료 기술은 별도의 장에서 다시한번 자세히 설명하기로 한다.
 

알피 진단을 위해서는 일반적인 안과적 검사 이외에도 다양한 검사가 추가적으로 필요하다. 특히 시야가 어느 정도 손상 되었는가를 판단하기 위한 시야검사, 망막이 전기적으로 반응하는 정도를 체크하는 망막전위도(ERG : Electroretinogram) 검사, 망막의 혈관을 촬영하여 이상 여부를 점검하는 형광안저 촬영술, 그리고 최근의 망막의 세포층을 단면으로 촬영할 수 있는 첨단 장비로서 초고해상도 OCT 촬영 검사 등이 필요하다.

(자세한 내용은 진단 정보 참조)

그러나 앞서 이야기 하였듯이 이제는 유전자 분석을 통한 DNA 차원의 분자학적 검사가 이루어져야 한다. 이를 통하여 환자별로 변이 유전자를 규명하고 발병의 원인과 유전의 형태등을 과학적으로 진단받을 수 있어야 한다.

특히나 국내 수준의 안과적 진단으로는 발병의 원인조차 규명할 수 없으며, 하물며 퇴행성 망막 질환 상호간 예를들어 스타가르트 질환을 알피 질환으로 오진하는 경우도 여전하다.

앞으로도 유전자 분석 기술이 매년 첨단화 되고 있기 때문에 협회는 이러한 분석 기술과 진단 시스템이 하루빨리 도입될 수 있도록 노력하고 있다.

퇴행성 망막 질환에는 임상적으로 알피와 유사한 질환들이 많다. 예를들어 알피 증세를 동반하며 청각이 손상당하는 어셔 신드롬 질환(별도 자료참조)이 대표적이다. 또한 베스트 질환, 맥락막 이영양증, Gyrate-Atropy (뇌회형 망막위축), 스타가르트 질환들이 포함된다.

특히나 망막의 혈관의 이상으로 부터 발생되는 맥락막 이영양증은 말기에는 광수용체 세포에도 영향을 미침으로서 알피 질환과 같은 증상이 나타난다. 이러한 까닭으로 미국에서 조차 망막 전문의들이 망막 색소변성증으로 오진하는 경우가 많다고 한다. 이러한 외형적인 증상은 그 시발점이 맥락막 이영양증이라서 설령 알피로 진단받지만 실명에는 이르지 않는다.

하물며 스타가르트를 알피로 오진하는 국내 의사들이 많은 것을 생각하면, 다시한번 유전자 분석을 통한 정확한 진단이 어느때 보다 중요하다 할 것이다.